Немного о противовирусной активности азитромицина
- В 2016 году в PNAS вышла статья об исследовании, показавшем, по результатам тестирования 2177 соединений, что азитромицин в культуре нервных клеток человека сдерживает рост количества вирионов вируса Зика и снижает вызванные вирусом патологические эффекты.
- Годом позже в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy опубликовано письмо группы итальянских учёных, которые также пишут о способности азитромицина уничтожать вирус Зика в глиальных клетках и в культуре индуцированных плюрипотентных клеток человека.
- В опубликованной в 2019 году в японском The Journal of Antibiotics статье большого коллектива авторов утверждается, что азитромицин эффективен также против вируса пандемического гриппа H1N1 — препятствует проникновению последнего в клетку, а также снижает его внутриклеточную активность. По словам авторов, однократное интраназальное применение азитромицина (то есть в виде спрея или капель в нос) успешно снижало вирусную нагрузку в лёгких и снимало гипотермию, вызванную инфекцией.
Учитывая известную активность азитромицина против других вирусов и то, что его всё равно достаточно часто прописывают при вирусных инфекциях (для лечения и профилактики бактериальных осложнений; в частности, в свежем китайском отчёте по лечению уже COVID-19 упоминалось, что из 138 попавших в отчёт пациентов 25 человек получали азитромицин), логично было бы проверить и его активность против нового коронавируса. Пусть и в сочетании с другим препаратом.
Итак, почему выбран азитромицин, понятно. А почему гидроксихлорохин? Где плазмодии, для борьбы с которыми он разработан, и где вирусы? Возможно, дело в том, что доктор Рауль занимается гидроксихлорохином уже давно.
Ещё в 2014 году он был в числе авторов работы о том, как длительное лечение сочетанием гидроксихлорохина и доксициклина влияет на микробиоту и изменение массы тела. Логично, что при возникновении новых угроз приходит в голову мысль попробовать уже известное, то, что уже работало с чем-то другим и со свойствами чего исследователь хорошо знаком. Тем более что в данном случае быть хорошо знакомым с препаратом означает — знать, в том числе об исследованиях его воздействия на вирусы.
Что такое гидроксихлорохин? Хлорохин — это синтезированная компанией Bayer в 1934 году производная хинина для замены последнего в борьбе с малярией. Гидроксихлорохин отличается от хлорохина гидроксильной группой, он также активен против малярии, при этом менее токсичен, может применяться в высоких дозах долгое время, хорошо переносится пациентами. Со временем выяснилось, что он активен не только против малярийного Plasmodium falciparum, но и против всех плазмодиев, многих других простейших, разных бактерий и некоторых грибков.
Гидроксихлорохин (a) и хлорохин (b).
Ещё в 1990-е годы, из-за дешевизны, простоты производства и относительной безвредности хлорохина, учёные стали задумываться о возможности перепрофилировать его на борьбу с вирусами. И вскоре он показал первые результаты против вируса иммунодефицита человека 1 типа. Результаты, правда, in vitro и на мышах, очень скромные, но вдохновившие многих учёных испробовать его и на других вирусах.
Так что на момент начала эпидемии COVID-19 уже была более или менее убедительно подтверждена in vitro активность хлорохина против вируса бешенства, полиовируса, вирусов гепатита A и C, нескольких разновидностей вируса гриппа, а также вирусов Зика, Эбола, конго-крымской геморрагической лихорадки, чикунгуньи, простого герпеса и гепатита B.
При такой широкой противовирусной активности, пусть и без должного подтверждения клиническими испытаниями, стремление попробовать применить препарат для лечения новой опасной быстро распространяющейся вирусной инфекции выглядит оправданным.
12 марта коллектив марсельских учёных, включающий в т. ч. доктора Дидье Рауля, опубликовал в International Journal of Antimicrobial Agents очень убедительную статью о том, почему хлорохин, видимо, должен быть эффективен против коронавируса (статья очень быстро принята в печать и опубликована с пометкой «Приглашённая работа на тему COVID-19»). В статье есть историческая справка, множество ссылок и даже весьма подробный разбор предположительной фармакодинамики.
Важно и то, что хлорохин, как и гидроксихлорохин — не экспериментальные вещества, а препараты, которые давно прошли клинические испытания (правда, это были испытания по другим поводам, но, по крайней мере, они прошли испытания безопасности), производятся и есть в аптеках.
Идея попробовать хлорохин, видимо, пришла в голову марсельским исследователям не первым. Что неудивительно, так как первыми непосредственно с новой инфекцией учёные столкнулись не во Франции, а в Китае, где и началась эпидемия.
Уже в конце января китайские СМИ сообщали, что медики и вирусологи из Академии военно-медицинских наук и Уханьского института вирусологии при Китайской академии наук опробовали хлорохин в клинике и выявили, что он (наряду с двумя другими препаратами, ремдесивиром и ритонавиром) хорошо противодействует новому коронавирусу. Получив эти результаты, китайские учёные сразу же запросили у регулирующих органов разрешения на клиническое применение исследованных лекарств против новой инфекции.
Мимо гидроксихлорохина китайские учёные в попытках побороть коронавирусную эпидемию также не прошли. 9 марта в Clinical Infectious Diseases группа китайских авторов опубликовала исследование его эффективности против SARS-CoV-2 на культуре клеток Vero. Результат: обнаружено, что гидроксихлорохин обладает большей способностью ингибировать SARS-CoV-2 in vitro, чем хлорохин.
И тут вступают современные медиа. Китайское исследование попало в MedCramвидеообзор . На этот обзор сослался в твите Илон Маск (с комментарием: «Возможно, гидроксихлорохин лучше»; и можно себе представить, сколько народу по всему миру после этого твита побежала покупать «Плаквенил»). В ответах на этот твит Маска появился твит Грегори Ригано (Gregory Rigano), сотрудника медицинского факультета Стэнфорда (Stanford University School of Medicine) и руководителя проекта, результатом которого и стало марсельское исследование. В самой публикации на сайте IHU он, правда, в соавторах не указан, но на сайте covidtrial.io его роль разъясняется.
И вот в ответе Маску он коротко, языком твиттера, указал на главный результат исследования:
«600 мг гидроксихлорохина в сутки — и через 6 дней 90% пациентов дают отрицательный тест на COVID-19. 96% из контрольной группы через 6 дней дали положительный результат».
Убедительно?
Кажется, что да. Для окончательной уверенности подождём результатов исследований с бóльшим числом испытуемых. А пока держим в голове, что если врач назначает при вирусной инфекции противомалярийное средство и антибиотик, то не обязательно потому, что он не читал газет и соцсетей, где всем всё давно объяснили, и не понимает, что делает. По крайней мере, если это противомалярийное средство — гидроксихлорохин, а антибиотик — азитромицин.
Какое действие оказывает на организм
Вещество быстро всасывается в организм, после чего возникает химическое соединение. Компонент попадает в зараженные вирусом клетки и разрушает их. Азитромицин связывает антибиотик с клеточными рибосомами, из-за чего нарушается производство патогенных клеток.
Азитромицин выводится долго. Поэтому эффективен спустя неделю после первого приема.
Активный компонент быстро всасывается в организм, распределяется по органам. Максимальной концентрации в крови вещество достигает через 2-3 часа.
Как применять
В зависимости от состояния пациента назначают или суспензию, или таблетки. Самыми эффективными считаются последние. В них наиболее высокая дозировка препарата.
Лекарство принимают ежедневно в одно и то же время. Важно, чтобы таблетка была выпита за пару часов до приема пищи.
Суспензия
Эту лекарственную форму азитромицина назначают детям до 3-х лет. Сначала флакон встряхивают так, чтобы жидкость приобрела однородный цвет. Вводят суспензию в шприц, дают ребенку. Затем шприц промывают и высушивают.
Если поражена не только респираторная система, но и кожа, дозировку определяют в зависимости от веса ребенка. Стандартно это 100 мг на 1 кг один раз в день. Для достижения эффекта пить препарат нужно неделю.
Если воспаление дошло до глотки и гортани, дозировку повышают. Тогда она составляет 200-300 мг в сутки. При этом дозировка не должна превышать 600 мг.
Таблетки или капсулы
Назначают детям старше 12 лет. Здесь дозировка меньше, чем в случае с суспензией. Она равна 10 мг в день на 1 кг веса.
Но для лечения коронавируса, осложненного пневмонией, потребуется большая дозировка. Пациенту нужно будет принять 1 г однократно в первый день курса. После по 500 мг в течение 4-5 дней.
Противопоказания
- Непереносимость компонентов лекарства или макролидов.
- Возраст меньше двенадцати лет и весь меньше сорока пяти килограммов.
- Выраженное нарушение печеночной деятельности.
- Применение вместе с эрготамином и дигидроэрготамином.
Выше перечислены официальные противопоказания к применению лекарства, однако при назначении средства для лечения COVID-19 могут быть дополнительные ограничения к использованию. Антибиотик нужно принимать осторожно при наличии нарушения почечной деятельности, умеренного нарушения функций печени, факторов риска развития аритмии, удлиненного интервала QT, расстройства водно-минерального баланса, миастении, заболеваний сердца, использовании дигоксина, варфарина, циклоспорина, приеме средств для лечения аритмии или психических расстройств, применении фторхинолонов,
Что стало известно сейчас?
Вслед за первым исследованием команда Дидье Рауля провела второе. В нём уже приняло участие 80 пациентов с COVID-19, таким образом выборка была увеличена в четыре раза. На этот раз все пациенты получали комбинированное лечение гидроксихлорохином и азитромицином, а 77 из них проходили госпитализацию прямо в Средиземноморском институте инфекционных заболеваний в Марселе (Франция).
Во введении доктор Рауль приводит данные из китайских исследований, в которых отмечается, что выделение вирусов у зараженных людей в среднем продолжается 20 дней. Минимальный срок — 8 суток, а максимальный может достигать 37 дней, то есть даже после того, как пациент был избавлен от выраженных симптомов.
Всё это создает опасность дальнейшего распространения коронавируса и увеличения масштабов пандемии. Поэтому наиболее действенным способом преодолеть такую ситуацию могут стать средства, радикально подавляющие выделение вируса, а значит и снижающие заразность его носителей.
Исходя из этого, в новой работе французские вирусологи оценивали три показателя:
1) Клинические результаты;
2) Заразность пациентов (согласно данным ПЦР-теста пробы из носоглотки);
3) Продолжительность пребывания в стационаре.
На этот раз участников эксперимента разбили на две группы: одна с поражением верхних дыхательных путей (ринитом и фарингитом), а вторая — нижних (бронхитом и пневмонией).
Доктор Дидье Рауль / ©IHU – Méditerranée Infection
Прислушавшись к критике предыдущего исследования, команда Рауля тщательно задокументировала время между наступлением симптомов и поступлением в стационар, а также до начала лечения. Были учтены и все факторы риска у каждого пациента: пожилой возраст, рак, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение и любое иммуносупрессивное лечение. Всем участникам эксперимента регулярно проводили КТ легких и брали мазки из носоглотки для ПЦР-тестирования.
Схема лечения включала пероральный приём 600 мг гидроксихлорохина (три раза в день по 200 мг) в течение 10 дней, азитромицина (500 мг в первый день и по 250 мг в последующие), а для пациентов с выраженной пневмонией добавлялся ещё антибиотик цефтриаксон. Терапия начиналась со дня поступления больного в стационар или сразу на следующие сутки.
Такой подход позволил добиться отрицательных ПЦР-тестов на содержание коронавируса в пробах из носоглотки у 83% пациентов на седьмой день, и у 93% на восьмой. А на 12 день (два дня после курса лечения) не осталось ни одного потенциально заразного пациента. Доктор Рауль настаивает, что это маркер быстрого снижения вирусной нагрузки и свидетельство эффективности предложенной терапии.
65 пациентов (81,3%) провели в инфекционном отделении от начала лечения до выписки всего пять дней. Однако настораживает, что для 15% пациентов всё равно в ходе лечения потребовался кислород, трое человек были переведены в палату интенсивной терапии, где один из них — 74 лет от роду — находился и на момент публикации исследования, а ещё один 86-летний пациент не был вовремя подключен к аппарату ИВЛ и скончался.
Дидье Рауль отмечает, что у всех, кто поступил в больницу института на ранней стадии заболевания, его группе удалось предотвратить развитие тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), за исключение погибшего пациента, который уже прибыл в тяжелом состоянии.
Читайте про новое средство от коронавируса
